1.4病理生理学

          乳腺癌发病机理的目前认识为侵袭性癌症是细胞水平一系列分子改变的结果
。这些改变导致乳腺上皮细胞具有永生化特点和不受控制的生长
。基因组分析表明存在不同自然史和临床表现的乳腺肿瘤亚型。确切的疾病亚型数目和产生这些亚型的分子改变尚未阐明，但这些亚型通常可分为表达或不表达雌激素受体(ER)、孕酮受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)
。乳腺癌的这种观点—即不是一系列随机分子事件，而是少数不同分子和细胞起源的一类疾病—已经改变了对乳腺癌的病因、类型特异性危险因素和预防的思考，并对乳腺癌的治疗策略和研究产生了重大影响
。从癌症基因组图谱网络(Cancer Genome Atlas Network, TCGA)提供的证据证实存在以下四种主要乳腺肿瘤亚型，具有独特的遗传和表观遗传异常 [3](见图3)
：

Luminal A型

Luminal B型

基底样型

HER2阳性型

                                                                                                   

图 3 乳腺癌内在亚型

          值得注意的是，基底样型乳腺癌亚型与浆液性卵巢肿瘤具有许多相同的分子特点
，包括基因组突变的类型和频率
。这些数据支持部分乳腺癌与卵巢癌致病因子相同的证据
。最引人注目的是数据显示，基底样型乳腺癌对于治疗的反应与卵巢癌患者相似。[4]

下面按患者百分比列出各种亚型的乳腺癌：

浸润性导管癌是最常诊断的乳腺肿瘤并有经淋巴管发生远处转移的倾向
；占乳腺癌的75%

在过去的25年中，小叶原位癌(LCIS)的发病率增加了一倍，达目前的2.8例每10万名妇女
；发病高峰在女性40-50岁

浸润性小叶癌占侵袭性乳腺癌不足15%

髓样癌约占5%
，通常发生于年轻女性

粘液(胶质)癌占侵袭性乳腺癌比例不足5%

乳腺管癌占所有乳腺癌的1-2%

乳头状癌常见于60岁以上的女性，约占所有乳腺癌的1-2%

化生性乳腺癌占乳腺癌病例不足1%
，趋向发生于老年女性(平均发病年龄60以上)，黑人中发病率较高

乳腺佩吉特病(乳晕和乳头炎性癌变)占所有乳腺癌的1-4%
，最高发病年龄在60-70岁(平均年龄57岁)

1.5病因

          流行病学研究已经确定了一些危险因素与女性患乳腺癌风险增加相关
。一些危险因素已被发现在临床上对评估乳腺癌患者的风险有用。许多危险因素构成了当前实践中使用的乳腺癌风险评估工具的基础
。

年龄和性别

          年龄增长和女性性别是公认的乳腺癌危险因素。散发性乳腺癌在年龄小于40岁女性中比较少见
，但此后显著增加。年龄对风险的影响在SEER(Surveillance, Epidemiology and End Results)数据中有说明，其中小于50岁女性侵袭性乳腺癌的发病率为44.0/10万
，50岁以上女性发病率为345/10万。[5]

          乳腺癌总的和年龄特异性发病率呈双峰分布，第一峰值大约于50岁时，第二峰约于70岁时
。[6]这种双峰分布模式可能反映了年龄对于不同肿瘤亚型的影响。低分化、高组织学等级的疾病往往出现更早
，而激素敏感性、增长较慢的肿瘤往往随着年龄增长上升。

乳腺癌家族史

          有乳腺癌家族史是最广泛认可的乳腺癌危险因素
。若母亲和姐妹之一患有乳腺癌，则其终身风险增加近4倍
；若有两个以上的一级亲属患乳腺癌，则其风险增加约5倍。有一个一级亲属患乳腺癌
，则其风险也更大，特别是该亲属在早期(<50岁)被确诊。尽管有家族病史时显示风险增加
，许多家庭的基因检测结果正常。

若家族中一级亲属患卵巢癌，尤其是疾病发生于早期(<50岁)，与患乳腺癌的风险增加一倍相关
。这往往反映了BRCA1或BRCA2基因中致病性突变的遗传。

提未患癌风险增加的家族史特点总结如下
：

两个或更多的亲属乳腺癌或卵巢癌

患乳腺癌亲属的年龄小于50岁

同时有乳腺癌和卵巢癌的亲属

一个或以上的亲属具有两种癌症(乳腺癌和卵巢癌或两个独立的乳腺癌)

男性亲属患有乳腺癌BRCA1和BRCA2基因突变

共济失调毛细血管扩张症杂合子(四重风险)

东欧犹太血统(加倍风险)

一小部分患者，通常有很强的其他癌症家族史，有癌症综合征
。这些包括家族有PTEN、TP53
、MLH1
、MLH2
、CDH1或STK11基因中之一突变。

为了帮助识别BRCA1/2的突变携带者，已开发出一些基于家族史的风险评估工具用于临床，包括：

BRCAPRO

Couch

Myriad I and II

Ontario Family History Assessment Tool (安大略家族史评估工具
，FHAT)

Manchester

          所有这些评估工具对携带状态有高度预测性
，并有助于大多数没有突变基因的家庭减少测试成本
。[7] BRCAPRO，最常用的模型，识别约50%没有基因突变的家庭，以避免不必要的基因检测，只遗漏约10%的突变携带者。值得注意的是，有相当一部分卵巢癌以前没有考虑其家族性的可归因于BRCA1或BRCA2基因突变。[8]这一发现导致了建议，不论是否有乳腺癌家族史，非黏液性、侵袭性卵巢癌患者可能受益于确定突变状态的基因检测
。美国国立卫生研究院(NIH)提供了一个癌症遗传学服务目录(Cancer Genetics Services Directory)

。这是部分癌症遗传学相关服务的职业名单，包括癌症风险评估
、遗传咨询和遗传易感性检测。

生育因素和类固醇激素

          第一次怀孕年龄较晚、未生育、月经起始年龄早和绝经较晚均与乳腺癌的风险增加正相关。[9, 10, 11, 12, 13]长时间暴露于升高的性激素长期以来被认为是发生乳腺癌的一个危险因素，解释了乳腺癌和生殖行为之间的关联
。[14, 15]女性乳腺癌患者二级预防的临床试验已经证明了选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators, SERMs)和芳香酶抑制剂对复发和发生对侧乳腺癌的保护作用。[16]高乳腺癌风险女性使用SERMs可以预防侵袭性
、ER阳性的癌症
。[17, 18, 19]这些数据支持雌二醇及其受体作为降低风险的一个主要目标，但未确立循环中激素水平是否可预测风险增加。一些流行病学和系统性分析支持高雌二醇妇女乳腺癌风险增高。[20, 21]EHBCG(Endogenous Hormones and Breast Cancer Collaborative Groug, 内源激素与乳腺癌协作组)报道的雌二醇水平最高四分之一人群的相对危险度为2.58
。[22]在全面审查了收集到的数据，BCPCG(Breast Cancer Prevention Collaborative Group
，乳腺癌预防协作组)把在风险预防模型验证阶段可能包含的另外因素调高了优先级，其中包括血浆游离雌二醇水平。[21]目前
，不推荐在乳腺癌风险评估中常规测量血浆激素水平。在乳腺癌病因学研究中最广泛研究的一个因素为以口服避孕药(oral contraceptives, OCs)和激素替代疗法(hormone replacement therapy, HRT)形式使用的外源性激素。[23, 24]总体证据表明当前使用口服避孕药群体的风险升高约25%。停止使用口服避孕药后，随着年龄和时间增加，风险似乎下降
。口服避孕药者，停止服药约10年后风险降回到人群平均水平。病例-对照和前瞻性队列研究的数据支持，绝经后使用HRT则乳腺癌发病率和死亡率的风险增加。[25]乳腺癌的风险增加已经与暴露时间正相关

，所观察到的最大风险是对激素敏感性小叶、混合导管-小叶癌和小管癌。[25]服用混合性HRT女性的风险高于仅服用雌激素者。[26]